Cell子刊：谢岑谢青柳红刘雅萌团队发现MASH治疗新靶点2025/6/6

　　代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），之前称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），已成为全球最常见的慢性肝病之一，在全球和亚洲的患病率接近 30%。其更严重的形式是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），其特征是肝细胞损伤和炎症，伴或不伴纤维化，导致更重的肝脏相关发病率和死亡率负担，是当前的主要健康挑战。

　　该研究发现，定位于小窝区域的鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）通过破坏肝细胞的膜鞘脂代谢促进脂肪性肝炎，而抑制肝脏 SMPD3 能够恢复膜鞘脂代谢平衡，为开发新型代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）疗法指明了重要方向。

　　在这项新研究中，研究团队确定了鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）通过增强细胞膜鞘磷脂水解，成为肝脏神经酰胺蓄积的关键驱动因子。肝细胞特异性敲除 Smpd3 基因或药物抑制 SMPD3 蛋白，均可缓解代谢相关脂肪性肝炎（MASH），而重新引入 SMPD3 则逆转了 MASH 的缓解。

　　尽管健康肝脏仅低水平表达 SMPD3，但脂毒性诱导的 DNA 损伤通过抑制去乙酰化酶1（SIRT1），在 MASH 进程中触发 SMPD3 表达上调。该过程破坏膜鞘磷脂-神经酰胺平衡，并通过增强小窝依赖性脂质摄取及脂肪变性肝细胞的细胞外囊泡（EV）分泌加剧炎症和纤维化，从而促进疾病进展。

　　值得注意的是，该研究发现了一种可同时激活 SIRT1 并抑制 SMPD3 的双功能化合物——DC17，相比单靶点药物，DC17 在多种 MASH 动物模型中均表现出更显著的治疗效果，提示了 SIRT1-SMPD3 信号轴作为一个协同靶点在 MASH 治疗中的潜力。

　　总的来说，这项研究表明，抑制肝脏 SMPD3 能够恢复膜鞘脂代谢平衡，为开发新型 MASH 疗法指明了重要方向。

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